Tulburările vremurilor nu i-au dat pace Sfîntului, căci Albania a căzut sub turci şi el a pribegit împreună cu duhovnicul său mai întîi la Ohrid, apoi la Constantinopol.
Dorind să-şi găsească liniştea, Sfîntul Nifon a plecat, în sfîrşit, în Athos. Aici a vieţuit pe rînd la Mînăstirea Cutlumuş, apoi într-o peşteră din părţile Kareii, apoi la Marea Lavră şi, în cele din urmă, la Mănăstirea Dionisiu.
Murind mitropolitul Partenie al Salonicului, clerul şi credincioşii l-au cerut pe ieromonahul Nifon de la Dionisiu, care, fără voia sa, a şi fost ales şi i s-a dat spre păstorire vestita cetate. Ca mitropolit al Salonicului, ştim că Sfîntul Nifon a participat în 1484 la sinodul ţinut la Constantinopol împotriva unirii cu romano-catolicii care avusese loc la Florenţa în anul 1439.
După patru ani, mutîndu-se la Domnul patriarhul Simeon al Constantinopolului, Sfîntul Nifon a fost ales de sobor patriarh. Ispitele nu au întîrziat să apară şi, pentru că încercase să salveze odoarele de preţ ale bisericii rămase de pe urma lui Simeon, a fost alungat din scaun de sultan şi a vieţuit vreme de opt ani în Mănăstirea Sfîntului Ioan pe o insulă din Golful Burgas, în Bulgaria de astăzi.

În 1496, el a fost rechemat în scaun şi a păstorit Patriarhia Ecumenică vreme de doi ani, după care iarăşi a fost surghiunit, de această dată la Adrianopol. Acolo l-a întîlnit Sfîntul Nifon pe Radu cel Mare, domnul Ţării Romăneşti, care era în trecere către Înalta Poartă cu tributul. Voievodul l-a rugat să vină să pună rănduială în Biserica din Valahia şi a luat şi aprobarea sultanului pentru aceasta.
Venind în Muntenia, Sfîntul Nifon a făcut sobor cu egumenii mănăstirilor şi cu preoţii, pe care în mod aparte i-a cercetat şi sfătuit, cu dregătorii, cu boierii ţării şi domnitorul; a înfiinţat două episcopii: una la Rîmnic, în locul fostei Mitropolii a Severinului, alta la Buzău şi a hirotonit episcopi pentru amîndouă.
El a ţinut scaunul de mitropolit al Ungrovlahiei, iar cînd a fost chemat a treia oară în tronul cel mare de la Constantinopol, a refuzat.

Propovăduind cu cuvîntul şi cu fapta sa, era foarte riguros în toate rînduielile, mai întîi cu sine şi apoi cu ceilalţi. O soră a voievodului, domniţa Caplea, se cununase , cu ştirea şi aprobarea domnitorului, cu un boier moldovean care avea soţie şi copii, iar cînd Sfîntul Nifon i-a mustrat, Radu Vodă l-a alungat pe ierarh de la curte şi a poruncit ca nimeni să nu-i mai dea cinstirea de mitropolit. Bătrînul i-a blestemat atunci pe călcătorii de lege şi s-a retras cu smerenie în cine ştie ce colţ al ţării.
Singur, un tînăr, "mai mare peste vînători" se îngrijea de el şi-i aducea pe-ascuns toate cele necesare. Acesta era viitorul voievod Neagoe Basarab.
Î anul 1505, Sfîntul părăsi Ţara Romănească şi merse în Sfîntul Munte Athos. Mai întîi la Vatoped, apoi, în taină, fără a spune cine este, la Mănăstirea Dionisiu. Acolo a primit ascultarea de a se îngriji de catîri, după cum era obiceiul mănăstirii pentru noii veniţi. Şi a mers ascultător pînă ce Dumnezeu l-a descoperit prin vedenie egumenului. Iar bătrînul patriarh, ajuns la 90 de ani, a rămas în smerenie şi viaţă sfîntă pînă la sfîrşitul petrecerii sale pămînteşti care a fost în 11 august 1508.

La 16 august 1517, a doua zi după sfinţirea Mănastirii lui Neagoe Vodă din Curtea de Argeş, de faţă fiind şi patriarhul ecumenic Teolipt I, a avut loc canonizarea Sfântului Nifon, prima despre care se ştie că s-ar fi făcut pe pământ românesc. S-a hotărât ca pomenirea lui să se facă in ziua morţii sale, adică la data de 11 august a fiecărui an.

Moaştele Sfântului Nifon se află la Mănăstirea Dionisiu, din Sfântul Munte Athos, iar o parte foarte însemnată din aceste moaşte, adică capul şi mâna sa dreaptă, se află la Catedrala Mitropolitană din Craiova.

Manifestările jubiliare dedicate celor 500 de ani de la trecerea la Domnului a Sfântului Nifon s-au desfăşurat pe 11 august (stil nou) la Craiova şi pe 24 august (11 august stil vechi) la Mănăstirea Dionisiu din Athos în prezenţa patriarhului ecumenic Bartolomeu I şi a multor ierarhi şi personalităţi din întreaga lume.